抗体药研发问答403~406 || 杂质安全系数（ISF）评估

lemon

♂Q403 ISF评估的前提背景是什么？

A：如下

♀ 药物最重要的两个特征为：安全性和有效性。其中安全性是IND申报中监管机构最重视的评价指标之一，需要对生产工艺的存在潜在安全性的物质进行控制，这些影响药物安全性的物质可分为：工艺相关杂质、产品相关杂志、污染物等。

♀ 工艺相关杂志是指来源于生产工艺的对药物安全性和有效性产物影响的物质。又分为具有生物学活性杂质和非生物学活性杂质，生物学活性杂质包含HCP、DNA、Protein A等，非生物学活性杂质包含消泡剂、DMSO等。

♀ 非生物学活性杂质可以采用ISF工具进行评估。

           

♂Q404 ISF评估过程是怎么样的？

A：如下

♀ ISF的计算公式为：ISF=LD50/每剂量中的杂质含量。LD50为半数致死量，各物质的LD50可以相关文献或者网站中查到。每剂量中的杂质含量为生产过程中杂质最大量来计算。

♀ 前提：基于下游对杂质无任何去除能力，此时杂质的含量最高，相当于开展worst-case评估。

♀ 步骤：根据公式（ISF=LD50/每剂量中的杂质含量）进行计算，1. 当IFS大于1000时评估为安全；2. 当ISF小于1000时，需要在后续纯化步骤中检测相关杂质含量，检测后如IFS大于1000时评估为安全；3. 检测后如IFS小于1000时需要开展Spiking研究。

♂Q405  为何ISF评估判断安全的标准是大于1000？

A：如下

♀ ISF的计算公式为：ISF=LD50/每剂量中的杂质含量。

♀ 毒性评价指标：有两个毒性评价指标，分别为NOAEL (no observed adverse effects level)和LD50，其中LD50是从杂质对动物毒性死亡的角度进行评估，而NOAEL未观察到有害作用的剂量水平。在临床试验中对杂质进行评估(ISF)时，理论上采用NOAEL进行计算更合理。但对于大多数物质NOAEL一般很查到，LD50值却很容易获得，故采用LD50值进行ISF计算比较方便。

♀ 标准：研究显示，通常物质的LD50值通常是NOAEL值的10～100倍，在进行ISF评估时，乘以10倍的安全系数，故判断标准为大于1000。ISF大于1000理论上是不会观察到有害作用，因为在此前提下杂质水平低于NOAEL。

♂Q406  IND申报时上游工艺通常需要对哪些杂志进行ISF评估？

A：如下

♀ 对PF 68、DMSO、消泡剂、筛选压力（MSX/MTX）、其他添加物。

♀ 案例：

         

独飞侠

学习了